遺伝子治療は鎌状赤血球症を治療する選択肢になりますか?

SCDは遺伝性赤血球疾患のグループであり、米国で約 100,000 人が罹患しています。現在、ほとんどの治療法は症状と合併症を軽減することを目的としています。しかし、遺伝子治療の進歩により、新たな治療法が提供される可能性があります。

この記事では、遺伝子治療と鎌状赤血球症の治療におけるその潜在的な役割について説明します。

定義

SCD は遺伝性の RBC 状態です。 SCD の人は、染色体 11 に存在するヘモグロビン ベータ (HBB)遺伝子に遺伝子変異があります。ヘモグロビンは赤血球に含まれる鉄分が豊富なタンパク質で、赤血球に形状を与え、酸素の輸送を助けます。健康な赤血球は丸くて柔軟性があり、血管を通って移動できます。

しかし、SCD 患者の赤血球は硬く、「C」または鎌のような形をしており、それがこの症状の名前の由来です。これらの C 型細胞は変形しているため、健康な赤血球よりも早く分解されます。また、詰まって血流が遮断され、痛みや感染症を引き起こす可能性もあります。

SCD には、実の親から受け継がれる遺伝子に応じて、いくつかのタイプがあります。最も一般的なタイプは次のとおりです。

• 鎌状赤血球貧血
• ヘモグロビンC疾患
• 鎌状赤血球ベータサラセミア

遺伝子治療とは、遺伝的状態の治療を目的とした医学的アプローチを指します。この技術は、遺伝子発現を変更して、遺伝子変化が病気の症状を引き起こすのを防ぎます。さまざまなメカニズムが利用可能で、次のようなものがあります。

• 病気の原因となる遺伝子を健康なコピーに置き換える
• 病気の原因となる遺伝子が適切に機能していない場合は不活化する
• 状態の治療を助けるために新しい遺伝子または改変された遺伝子を導入すること

遺伝子治療による鎌状赤血球の治療法

遺伝子治療は、状態を修正することを目的として、細胞の機能を変えるための新しい指示を細胞に与えることにより、遺伝性疾患を治療することを目的としています。 SCD は、タンパク質ベータグロビンを生成するHBB遺伝子の変化によって引き起こされます。この遺伝子の新しいバージョンを追加することにより、赤血球が鎌状になるのを防ぐことができる可能性があります。

この治療を開始するには、医師はまずプレリクサフォルと呼ばれる薬剤を使用して、人の骨髄または血液サンプルから幹細胞を収集します。この薬は、幹細胞を骨髄から血流に移動させるのに役立ちます。医師たちはこれらの幹細胞を体外で改変します。

次に、医師は新しい遺伝物質を幹細胞に輸送するための担体を必要とします。医師はこの担体をベクターと呼びます。通常、ベクターは医療の専門家が無害にし、代わりに新しい遺伝子を運ぶように改変したウイルスです。ウイルスが生細胞に遺伝物質を注入して複製するのと同様に、改変されたウイルスは新しい遺伝子を幹細胞に挿入します。

人はこれらの新しい幹細胞を受け取る前に、まずコンディショニングと呼ばれる手順を受けます。コンディショニングでは、化学療法を使用して骨髄内に新しい幹細胞のためのスペースを作成します。その後、人は新しい幹細胞を含む輸血を受けます。

研究者は、SCDを治療するための遺伝子編集として知られる技術も研究しています。遺伝子編集は、遺伝物質を追加、削除、または変更して細胞の働きを変えることによって機能します。 SCD を治療するための主なアプローチの 1 つは、胎児ヘモグロビン (HbF) の生成を促進することです。このタイプのヘモグロビンは胎児にも存在しますが、子供が成長するにつれて抑制されます。成人のヘモグロビンとは異なり、鎌状赤血球遺伝子の変化は HbF に影響を与えません。

遺伝子編集は、 BCL11Aと呼ばれる遺伝子を標的とすることで HbF の抑制を止めることを目的としています。この遺伝子を抑制することで、体は HbF の産生を再開し、その結果、健康な赤血球を得ることができます。このタイプの遺伝子治療には、採取、ベクター、注入という同様のステップが含まれます。ただし、ベクターは新しい遺伝物質を送達する代わりに、CRISPR/Cas9 と呼ばれる遺伝子編集技術を運び、 BCL11A遺伝子を遮断します。

この治療後もSCDは体内の一部の赤血球に影響を与える可能性がありますが、研究によると、血流中のHbF濃度が20%であればSCDの症状を改善するには十分であると推定されています。

研究と試験

遺伝子治療の新たな進歩により、SCD の治療の可能性について有望な結果が示されたいくつかの研究や試験が行われています。

2022年の研究では、レンチグロビンと呼ばれるSCDに対する遺伝子治療の有効性が調査され、1回の治療で参加者の血液中の非鎌状ヘモグロビンの持続的な増加につながることが判明した。この治療により、溶血が減少し、重度の血管閉塞現象が解消されました。これは鎌状赤血球危機の一種を指し、鎌状赤血球が血流を遮断し、重篤な合併症を引き起こします。

2019年の研究では、改変ベクターを使用して健康なHbF遺伝子をSCD患者に導入する試験が成功したと報告されている。この技術を使用したどちらの場合でも、SCD の症状の改善が見られました。

同様に、2021年の研究では、CRISPR/Cas9遺伝子編集技術がBCL11A遺伝子の標的化に成功したという成功した試験が報告されています。治療後、患者の HbF レベルは高くなり、血管閉塞症状は見られませんでした。

SCD に対する遺伝子治療の研究は進行中ですが、初期の試験では肯定的な結果が得られているようです。この技術により、健康で機能するヘモグロビンのレベルが上昇し、重度の痛みの危機を軽減できる可能性があります。

潜在的なリスク

遺伝子治療による潜在的なリスクは、新しい幹細胞を受け入れるために体を準備するために事前に化学療法を受ける必要があることから生じます。化学療法の潜在的な副作用には次のようなものがあります。

• 吐き気と食欲不振
• 脱毛
• 不妊のリスクが高い
• がんのリスクの増加

SCDに対する遺伝子治療後に白血病や骨髄異形成症候群を発症した参加者のケースもあります。しかし、この研究では、これが化学療法の前処置によるものなのか、遺伝子治療そのものによるものなのか、それとも SCD 患者はこれらのがんのリスクが高いためなのかについては結論が出ていません。

現在の制限事項

医療の専門家は、自分の細胞を使用して各個人に合わせて遺伝子治療を行うため、時間も費用もかかります。このコストの高さにより、多くの人が利用できるのが大幅に制限される可能性があります。

さらなる制限は、新しい遺伝子治療技術の研究がまだ新しいため、医療専門家がこれらの治療の長期的な効果と安全性を完全に理解していないことです。

その他の治療法

現在、SCD に対して利用できる唯一の治癒治療は骨髄移植です。この手順は遺伝子治療と同様に機能しますが、健康な赤血球は適合するドナーの骨髄から採取されます。

他の治療法は、症状を管理し、鎌状赤血球の発症頻度を下げ、合併症のリスクを軽減することを目的としています。このような治療には次のようなものがあります。

• 輸血
• ヒドロキシ尿素（ハイドレア）
• クリザンリズマブ (Adakveo)
• ボクセレーター (Oxbryta)
• L-グルタミン、アセトアミノフェン、イブプロフェンなどの鎮痛剤
• 感染リスクを軽減するためのペニシリンおよびその他の薬剤

まとめ

鎌状赤血球症は、ヘモグロビンに影響を与える一連の遺伝病です。これらの遺伝子変化は、赤血球が正しく機能できなくなるため、健康上の合併症を引き起こします。遺伝子治療は、より健康な赤血球の生成を促進して症状を軽減することを目的とした、治癒の可能性のある治療法です。

試験はまだ進行中であり、長期的な効果はまだ不明であるが、有望な結果は、治療選択肢としての遺伝子治療の可能性を示している。