血友病Aの治療選択肢

血友病 A は、人の X 染色体上の F8 遺伝子の遺伝的変異によって引き起こされます。 F8 遺伝子は、出血時の血液凝固に関与する多くのタンパク質の 1 つである凝固第 VIII 因子の生成を指示します。

第 VIII 因子が十分にないと、血液凝固が損なわれます。血栓は、十分に早く形成されなかったり、創傷閉鎖をサポートするのに十分な構造的安定性を提供しなかったりする可能性があります。血友病 A では出血は加速しませんが、出血が長く続くことがあります。

血友病 A を治療する方法はありませんが、さまざまな治療アプローチが血友病の管理に役立ちます。この記事では、血友病 A で使用される標準治療と、新興の新しい治療法について考察します。

凝固因子製品

血友病 A を治療するための第一選択アプローチには、欠落している第 VIII 因子を補充することが含まれます。これには、ヒト血漿からの凝固第 VIII 因子 (血漿由来第 VIII 因子) または遺伝子工学を使用して研究室で作られた第 VIII 因子 (組換え第 VIII 因子) を補充することが含まれます。

血漿由来第 VIII 因子は、感染性病原体を伝播するリスクを軽減するために大規模な精製プロセスを経ますが、わずかなリスクが残ります。

組換え第 VIII 因子はより安全であると考えられています。人間の血液の成分は含まれておりません。

オンデマンド療法と予防療法

第 VIII 因子補充療法には静脈内注入が含まれます。

血友病 A の重症度に応じて、オンデマンド治療として知られる出血エピソード中に必要に応じて点滴を受けることもあれば、予防療法として知られる定期的なスケジュールで積極的に点滴を受けることもあります。

オンデマンド治療にはデスモプレシンが含まれる場合もあります。デスモプレシンは、血管構造内に含まれる第 VIII 因子の放出を刺激する合成ホルモンです。医師は軽度の血友病患者に、出血エピソードの管理を助けるためにそれを使用することができます。

2022年のコホート研究の結果は、デスモプレシンが、特に第VIII因子補充点滴に添加された場合、軽度の出血の制御に効果的である可能性があることを示唆しています。

輸血

新鮮な凍結ヒト血漿または全血の輸血は、第 VIII 因子濃縮物が入手できない場合、または追加の血液成分を交換する必要がある場合にのみ行われます。

抗線溶薬

抗線維素溶解薬は、血栓の破壊を防ぐための補助薬です。医師は通常、軽度の手術、歯科処置、または外傷の際に出血を抑えるためにこれらを使用します。

トラネキサム酸とアミノカプロン酸は、血友病 A に一般的に使用される抗線溶薬です。

遺伝子治療およびその他の新規薬剤

従来の第 VIII 因子補充に対する阻害剤が開発された場合、医師は血友病 A に対する遺伝子治療やその他の二次治療を検討します。阻害剤は免疫系が作る抗体で、置換第 VIII 因子を細菌やウイルスであるかのように攻撃します。

重度の血友病患者の約 30% が阻害剤を発症します。

遺伝子治療

血友病 A では、遺伝子治療は第 VIII 因子欠損症を引き起こす遺伝子変化に対抗することを目的としています。医師は、遺伝物質を細胞に送達できる小分子であるベクターを使用して、F8遺伝子の機能的コピーを人の細胞に挿入することによってこれを行う。

血友病 A の遺伝子治療で最も一般的なベクターは、アデノ随伴ウイルス (AAV) ベクターと呼ばれます。彼らは輸送手段として無害なウイルス変異体を使用します。

遺伝子治療は、体が独自の第 VIII 因子を生成できるようにする F8 の機能的コピーを提供することによって機能します。

2023年、食品医薬品局（FDA）は、血友病A治療のための1回限りの遺伝子治療薬ロクタビアン（valoctocogene roxaparvovec）を承認した。 AAV ベクターを使用して、F8 の機能的コピーを人の肝細胞に輸送します。

valoctocogene roxaparvovec の第 1 相臨床試験結果に関する 2024 年の報告書では、7 年間の追跡調査において良好な安全性と有効性が報告され、参加者の大部分は治療による適切なレベルの凝固機能を維持していました。

遺伝子治療には、単に凝固第 VIII 因子を提供する以上の利点がある可能性があります。 2023年のレビューでは、血友病Aにおける遺伝子治療が、免疫寛容誘導（ITI）と呼ばれるプロセスを通じて阻害剤の存在を減らすのに役立つ可能性があることが示唆されています。

理論的には、遺伝子組み換えにより体が独自に制御された量の第 VIII 因子を生成できるようにすることで、人の免疫系が合成第 VIII 因子置換に対する耐性を高めるように訓練される可能性があります。

免疫療法

免疫療法は、血友病 A の治療を助けるために人の免疫機能を標的、変更、または強化する治療法です。

血友病 A に対する現在の標的免疫療法薬の 1 つはエミシズマブです。

エミシズマブは二重特異性モノクローナル抗体です。これは第 VIII 因子の作用を模倣することで機能し、体の凝固カスケードを完了させ、安定した血栓を生成できるようにします。

場合によっては、免疫系を抑制することが阻害剤を持つ人にとって有益となる場合があります。このような状況では、医師は免疫抑制治療 (IST) を使用します。 IST は、従来の治療法を損なう阻害抗体の排除に重点を置いています。

ISTS の標準薬には次のようなものがあります。

• コルチコステロイド
• シクロホスファミド
• ミコフェノール酸モフェチル
• リツキシマブ

エージェントのバイパス

バイパス剤は、凝固プロセスに関与する他の経路を強化することにより、人の凝固機能を改善するように働きます。従来の代替療法と同様に、医師はオンデマンドで、または予防治療としてそれらを投与できます。

利用可能なバイパス エージェントの例は次のとおりです。

• 活性化プロトロンビン複合体濃縮物
• 組換え第VIIa因子

臨床試験

臨床試験では、人間のボランティアを使用して、新しい治療法の安全性、有効性、実用性を調査します。臨床試験に参加すると、高度に専門化された医療チームと協力し、他の方法では利用できない治療法を利用できる機会が得られます。

血友病 A が標準治療に十分に反応しない場合、または従来の治療へのアクセスが制限されている場合、その人は臨床試験の候補者となる可能性があります。

血友病 A の臨床試験は、以下にアクセスして見つけることができます。

• アメリカ血友病連盟
• ClinicalTrials.gov
• 国立衛生研究所

成功率と見通し

適切な標準治療があれば、血友病 A と診断されたほとんどの人は通常の生活を送り、平均寿命の期待を満たすことができます。

阻害剤が第一選択療法を複雑にする場合、新しい治療法は転帰を改善する可能性があります。

まとめ

血友病 A は、F8 遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされる遺伝性出血疾患であり、その結果、凝固第 VIII 因子欠損が生じます。第 VIII 因子が十分にないと、血液は安定した血栓を形成できず、出血が長引く可能性があります。

第 VIII 因子の補充は血友病 A 治療の中心です。医師は、凝固プロセスをサポートし、阻害剤と呼ばれる抗体の開発による課題に対処するために、他の治療法でこれを補うことができます。

遺伝子治療、免疫療法、およびバイパス剤はすべて、転帰の改善に役立つ二次治療です。