急性骨髄性白血病の遺伝子変異

これは米国癌協会からのものです。

AMLでは、体が白血球（WBC）を過剰に生成します。これらの白血球は機能しておらず未熟であり、健康な細胞を締め出します。

遺伝学やその他の要因は、医師が最適な治療法を決定し、その人の見通しを明らかにするのに役立ちます。

この記事では、遺伝子変異がどのように AML を引き起こす可能性があるか、さまざまな AML 治療法、およびこの状態の人々の予後について説明します。

遺伝子変異とAML

遺伝子変異とは、遺伝子を構成する DNA の永続的な変化です。専門家はこれらの変化を遺伝子変異とも呼んでいます。

すべての遺伝子変異が病気を引き起こすわけではなく、健康上の問題を引き起こす可能性のある遺伝子変異を持つ人全員が必ずしも病状を発症するわけではありません。

ただし、AML の危険因子となる遺伝子変異がいくつかあります。 2020年の調査では、専門家が潜在的な危険因子として特定した6つが挙げられています。

• FLT3
• NPM1
• CEBPA
• RUNX1
• ASXL3
• TP53

白血病の発症に関連する遺伝子変異は他にもたくさんあり、科学者たちはさらに多くのことを発見しています。場合によっては、これらの突然変異は、骨髄異形成症候群など、白血病に先行する状態にある人々に発生します。

研究者たちは、これらの遺伝子変異の原因について完全に確信しているわけではありません。以下のものへの曝露に関連している可能性があると考える人もいます。

• 放射線
• 化学薬品
• 化学療法薬

遺伝子変異がAMLリスクを高めるしくみ

遺伝子は、細胞の構築と維持に必要なすべての情報を保持しています。細胞が 2 つの新しい細胞に分裂するとき、その新しい細胞用に染色体の新しいコピーを作成する必要があります。このプロセスでの間違いは、染色体内の遺伝子に影響を与え、遺伝子の突然変異を引き起こす可能性があります。

細胞の構築と維持を担当する遺伝子には、いくつかの種類があります。それらは癌遺伝子と癌抑制遺伝子です。

がん遺伝子は、健康な状態では細胞の成長、分裂、死の制御に役立つ突然変異した遺伝子です。それらが突然変異すると、細胞が制御不能に増殖および分裂するようになります。

腫瘍抑制遺伝子は細胞分裂を制御したり、細胞が死滅すべきときに細胞を死滅させたりします。

がん遺伝子を「オン」にする、または腫瘍抑制遺伝子を「オフ」にする遺伝子変異は、骨髄細胞、特に未熟な白血球の増殖を制御不能にする可能性があります。

これらの不健康な細胞が分裂して増殖し続けると、急性白血病に発展します。白血病細胞は骨髄内に蓄積し、健康な細胞と置き換わり、骨髄の正常な機能を妨げます。

遺伝子変異のあるAMLタイプ

患者の AML タイプを理解することは、医師が最適な治療計画を決定するのに役立ち、患者の見通しに影響を与える可能性があります。

医師は AML をいくつかの異なる方法で分類します。

古いフランス-アメリカ-イギリス (FAB) 分類では、白血病が発症する細胞の種類と細胞の成熟度に基づいて、AML をサブタイプに分類します。

FAB サブタイプは次のとおりです。

• M0:未分化急性骨髄芽球性白血病
• M1:最小限の成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病
• M2:成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病
• M3:急性前骨髄球性白血病 (APL)
• M4:急性骨髄単球性白血病
• M4 eos:好酸球増加症を伴う急性骨髄単球性白血病
• M5:急性単球性白血病
• M6:急性赤血球白血病
• M7:急性巨核芽球性白血病

より新しく、より一般的なシステムが世界保健機関 (WHO) から提供されています。そのシステムは、研究者が現在見通しに影響を与える可能性があるとわかっているいくつかの要因に基づいて、AML をグループに分類します。

WHO グループは次のとおりです。

• 染色体変化などの再発性遺伝子異常を伴うAML
• 骨髄異形成関連の変化を伴うAML
• 過去の放射線療法または化学療法に関連したAML
• AML、特に指定なし
• 骨髄肉腫
• ダウン症候群に関連する骨髄増殖
• 未分化および二表現型の急性白血病

未分化および二表現型の急性白血病は厳密には AML ではありませんが、類似した特徴がいくつかあります。医師はこれらを混合表現型急性白血病とも呼びます。

さらに、一部の WHO グループは独自のサブタイプのリストを持っています。

遺伝子変異型AMLの治療

AMLの発症に寄与した可能性のある遺伝子を変えることはできません。ただし、一部の人にとっては、その活動を抑制する方法があります。

通常、AML 治療には寛解導入と寛解強化という 2 つの段階があります。寛解導入段階では、 AML 寛解に到達するためにできるだけ多くの白血病細胞を破壊するための薬剤または複数の薬剤の組み合わせが投与されます。

遺伝子変異のある一部の人々は、追加の標的療法を受ける場合があります。たとえば、FLT3 変異を持つ人は、がん細胞の増殖を助ける FLT3 やその他のタンパク質をブロックする 1 日 2 回の経口薬であるミドスタウリン ( Rydapt ) を受けることがあります。

CD33 陽性 AML 患者は、CD33 タンパク質に直接化学療法を送達するために、ゲムツズマブ オゾガマイシン ( Mylotarg ) を静脈内投与される場合があります。

これらは、AML を治療するために標準的な化学療法と併用して標的療法を受ける可能性があるほんの数例にすぎません。研究者らが2020年の総説で強調しているように、新しい遺伝子変異を標的とした治療法も開発中である。

人が寛解に達すると、強化段階が始まります。ここでの目標は、残っているがん細胞を破壊し、再発を防ぐことです。

地固め療法は次のようなもので構成されます。

• シタラビンを用いた複数の化学療法サイクル
• 同種異系、ドナーからの幹細胞移植を意味します。
• 上記の任意の組み合わせ

さらに、Rydapt などの標的療法を導入段階から継続する場合もあります。

AML 統合治療の考慮事項

AML 地固め治療の各選択肢には長所と短所があります。最適な治療法を決定する際、医師はこれらの長所と短所を次のような要素と比較検討します。

• 導入期で寛解に達するまでにかかった時間
• ドナー幹細胞の入手可能性
• 人の骨髄から癌のない細胞を採取することが可能かどうか
• 予後因子 (有利または不利な遺伝子変異を含む)
• 年齢と健康

年齢と健康に関しては、高齢者や他の健康上の問題を抱えている人は、より集中的な治療法の一部に耐えられない可能性があります。このような場合、医師は次のことを推奨することがあります。

• さまざまなレベルのシタラビン
• イダルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロンなどの他の化学療法薬と併用した標準レベルのシタラビン
• 幹細胞移植のためのより低用量の化学療法

AML治療前、治療中、治療後のいつでも、希望者は化学療法やその他の集中的なAML治療を中止するかどうか医師に相談できます。症状を治療し、快適に過ごすための支持療法に重点を置くことを好む人もいます。

AMLの展望

標準的な導入化学療法を受ける AML 患者の約 3 人に 2 人が寛解します。 60歳以上の人々の場合、この数は患者の約半数に減少します。

統計によると、2012年から2018年の5年生存率は30.5%でした。これは、AML 患者の 3 分の 1 近くが診断後 5 年以上生存したことを意味します。

ただし、遺伝子変異はこれに影響を与えます。 NPM1遺伝子に変化があり、他に変異がない人は見通しが良い可能性があり、 CEBPA遺伝子の両方のコピーに変異がある人も同様です。

ただし、 FLT3 、 TP53 、 RUNX1 、およびASXL1遺伝子に変異がある人は、他の人よりも見通しが悪い可能性があります。

予後に影響を与えるその他の要因は次のとおりです。

• サブタイプ: AML サブタイプは重要な要素です。たとえば、APL を持つ人々は、他のサブタイプを持つ人々よりも予後が良好な傾向があります。 APL患者の10人中約9人は標準的な寛解導入療法後に寛解し、そのうち約10人中8人は地固め療法と維持療法で寛解を維持します。
• 染色体:一部の染色体異常は、人の AML 予後に影響を与える可能性があります。たとえば、8 番染色体と 21 番染色体の間に転座がある人は、通常、良好な見通しを持っています。対照的に、11 番染色体異常のある人は、予見が好ましくない可能性があります。
• その他の状態:別の血液疾患、診断時の血液感染症、またはがんの病歴がある場合は、見通しに影響を与える可能性があります。
• 神経系の白血病細胞:白血病細胞が脊髄または脳に広がると、治療がより困難になります。ほとんどの化学療法薬はこれらの領域には到達できません。

まとめ

遺伝子変異は一般的ですが、必ずしも病気を引き起こすわけではありません。しかし、場合によっては、遺伝子変異が健康上の問題を引き起こす可能性があります。いくつかの遺伝的変異が AML の危険因子であり、その中で最も一般的なのは FLT3 です。

遺伝子変異は、人の治療や見通しに影響を与える可能性があります。

一部の人にとっては、特定の遺伝子の活性を抑制する標的薬を試すことができるかもしれません。人々はこのことについて、また遺伝子変異が自分の病気の要因であるかどうかを医師に尋ねることができます。